Снижение концентрации импортина α3 — транспортного ядерно-цитоплазматического белка — уменьшило хроническую нейропатическую боль у мышей. Как говорится в статье, опубликованной в журнале Science, такой обезболивающий эффект связан со снижением транспорта транскрипционного фактора c-Fos — участника синаптической передачи нервного сигнала — в ядро периферических чувствительных нейронов.
Подсемейство альфа-импортинов играет решающую роль в ядерно-цитоплазматическом транспорте эукариотических клеток. С их помощь в ядро клетки поступают различные белки, транскрипционные факторы и аминокислотные последовательности. Несмотря на общность функций разных импортинов, различные профили экспрессии и изменяющиеся сродства груза придают отдельным белкам специфические функции.
Летиция Марвальди (Letizia Marvaldi) с коллегами из Научного института Вейцмана решила проверить, какие именно импортины участвуют в формировании хронической нейропатической боли, и каков их вклад в развитие этого состояния. С помощью аденоассоциированного вируса ученые заблокировали импортин α3 в периферических чувствительных нейронах мышей. Такие мыши дольше терпели воздействие горячего (58 градусов Цельсия) предмета без двигательных реакций. При отключении других белков из подсемейства альфа-импортинов таких реакций не наблюдалось.
У мышей с отключенным импортином α3 наблюдалась более высокая латентность отвода лап в ответ на вредный тепловой стимул (58°C) по сравнению с мышами, у которых отключили другие альфа-импортины (р < 0,0001).
Для анализа эффектов импортина α3 при нейропатической боли у мышей ученые использовали модель щадящего повреждения нерва: малоберцовый и большеберцовый нервы были туго перевязаны и перерезаны, а икроножный нерв оставался сохранным. Это приводило к выраженной гиперчувствительности в боковой области лапы, которая иннервировалась сохраненным нервом. Начиная с 60 дня после травмы, мыши с перерезанными нервами демонстрировали спонтанный фенотип стиснутой лапы, обнаруживаемый по уменьшению ширины отпечатка лапы в анализе походки. В то же время, мыши с заблокированным импортином α3 демонстрировали улучшение параметров походки и снижение стиснутости лап. У животных с неработающим импортином α3 наблюдалось значительное восстановление рефлекса отвода лап от горячего предмета, в отличие от контрольной группы (р < 0,0001). Таким образом, снижение уровня импортина α3 обеспечивает облегчение хронической нейропатической боли в модели щадящего повреждения нерва.
Изображения лап от животных с щадящим повреждением нерва. Видно восстановление морфологии лап и снижение стискивания при отключении импортина α3 по сравнению с контрольными животными.
С помощью флуоресцентных агентов ученые подтвердили экспрессию импортина α3 и c-Fos в нейронах спинальных ганглиев и доказали, что они взаимодействуют путем близкого биотинилирования в трансфицированных нейронах. При этом экспрессия c-Fos не изменялась в нейронах с отключенным импортином α3. У мышей дикого типа c-Fos в основном локализовался в ядрах нейронов спинального ганглия, тогда как, накопление c-Fos в нейронах без импортина α3 было незначительным или вообще отсутствовало. Так ученые доказали, что импортин α3 необходим для накопления в ядре взрослых сенсорных нейронов c-Fos.
Ученые решили проверить, насколько вообще важна роль c-Fos в развитии боли. Они внутрибрюшинно ввели вещество T-5224 — ингибитор c-Fos — мышам без импортина α3 и мышам из контрольной группы. T-5224 увеличил задержку отвода лап в ответ на горячий предмет у мышей дикого типа, но он не имел никакого дополнительного эффекта, кроме уже существующего, ослабления рефлекса у мышей без импортина α3. Так, снижение эффекта c-Fos оказывает обезболивающее действие, а блокировка импортина α3 действует главным образом на более поздней стадии поддержания нейропатической боли.
Над природой нейропатической боли врачи и ученые бьются уже долгое время и иногда находят весьма неординарные способы ее облегчения. Так, одно исследование показало, что боль стихает, если рядом есть любимый человек, а в материале «Облегчить, нельзя вылечить» мы рассказывали о том, что даже плацебо может помочь при хронических болях.
Вячеслав Гоменюк
https://nplus1.ru/
